新传媒网由中国科学院上海营养与健康研究所李宇教授领导的团队与傅文光教授和方静教授合作，确定了 HIF 脯氨酰的新机制cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 调节的转录辅激活因子 2 (CRTC2) 的羟化酶结构域蛋白 3 (PHD3) 依赖脯氨酸羟基化在肝糖异生调节中的作用。这项研究于 5 月 30 日在线发表在PNAS上。
肝脏中升高的糖异生作用和过量的葡萄糖生成导致高血糖和 2 型糖尿病。脯氨酰羟化酶 (PHD) 介导的蛋白质羟基化参与调节细胞对缺氧的适应性。然而，它是否受营养或激素信号调节并调节肝脏糖异生仍然在很大程度上未知。
这项研究表明，PHD3 在调节肝糖异生和葡萄糖稳态方面起着一种新型调节剂的作用，并且 PHD3 的蛋白质水平在肝脏和肝细胞中被有效诱导以响应禁食信号。
为了研究 PHD3 及其羟化酶活性是否是肝脏葡萄糖代谢所必需的，产生了 PHD3 或脯氨酰羟化酶缺陷敲入小鼠的肝脏特异性敲除。这些小鼠在禁食期间或喂食高脂肪、高蔗糖饮食时表现出减弱的空腹糖异生基因、血糖和肝脏产生葡萄糖的能力。
从机制上讲，PHD3 的催化结构域在两个氨基酸残基脯氨酸 129 和 615(Pro129 和 Pro615)处特异性结合并直接羟基化 CREB 共激活因子 CRTC2，并且 CRTC2 的羟基化增加了它与 CREB 和核转位的关联，从而导致转录增强的糖异生基因。
重要的是，PHD3 对 CRTC2 的 Pro615 羟基化在禁食小鼠、饮食诱导的胰岛素抵抗或遗传性肥胖 ob/ob 小鼠和糖尿病患者的肝脏中增加。
这些发现增加了对将蛋白质羟基化与糖异生联系起来的分子机制的理解，并可能为治疗过度糖异生、高血糖和 2 型糖尿病提供治疗潜力。
